Según testimonio de Fidel, quien dirigió personalmente la batalla, a las ocho y media de la mañana, mientras transitaba la habitual patrulla del Ejército batistiano por la carretera de Guisa, una ráfaga de la ametralladora 30 del capitán rebelde Braulio Curuneaux detuvo su marcha. Se generalizó el tiroteo. Tres morterazos de Aeropagito Montero y la maniobra envolvente de la tropa de Pungo Verdecia hicieron entender a los guardias lo inútil de la resistencia. Seis militares batistianos murieron en la acción y a 17 los hicieron prisioneros, tres de ellos heridos.
 
El Ejército batistiano envió en auxilio de la patrulla una tropa de refuerzo encabezada por un tanque. Al anochecer, hostigada por las emboscadas rebeldes, se retiró sin haber podido avanzar hasta Guisa. Era el 20 de noviembre de 1958. Había comenzado la batalla de Guisa.
 
Como ha relatado Fidel, al día siguiente «el enemigo avanzó apoyado por tanques Sherman y logró penetrar en Guisa dejando un refuerzo en la guarnición». En opinión del Comandante en Jefe, el mando batistiano cometió entonces «un inexcusable error» al reforzar solo con 40 hombres a los efectivos del cuartel y no tomar ninguna de las posiciones claves cercanas a él. No es de extrañar que al día siguiente (22 de noviembre), él ordenara a la tropa rebelde ocupar esas posiciones.
 
El domingo 23, una compañía batistiana, equipada con tres camiones y un yipi, trató de avanzar por el camino del Corojo, pero fue rechazada. El gobierno trataba de apelar a todos los medios con tal de neutralizar a los insurrectos y el 24 de noviembre fue desenmascarado un asesino a sueldo que se hacía pasar por un ganadero de la zona, quien tenía la misión de asesinar a Fidel.
 
Esa noche, el Comandante en Jefe recorrió todas las posiciones ocupadas por los guerrilleros e impartió orientaciones precisas. La fuerza sitiada del cuartel confiaba en que los refuerzos prometidos por el mando batistiano, más de 5 000 efectivos, lograran romper el cerco rebelde; los guerrilleros, apenas unos 180, incluyendo una escuadra femenina del pelotón Mariana Grajales, apostados estratégicamente y explotando al máximo su conocimiento del terreno, planeaban atrapar entre dos fuegos a los batistianos.
 
El 26 de noviembre tres compañías batistianas escoltadas por dos tanques T-17 avanzaron por la carretera de Guisa. A dos kilómetros del poblado, la tropa guerrillera abrió fuego desde ambos bordes de la vía asfaltada, mientras una mina paralizaba el tanque que iba a la vanguardia. Según el parte de Radio Rebelde, «se inició entonces uno de los más violentos combates que se han librado en la Sierra Maestra».
 
La tropa de Curuneaux, como los restantes destacamentos, mantuvo un fuego cerrado. Aviones batistianos B-26 y cazas F-47 comenzaron a hostigar las posiciones rebeldes. Por otra parte, el batallón sitiado se reagrupó en una cañada y apoyado por las ametralladoras de los dos tanques T-17, resistió.
Al día siguiente (27 de noviembre), otros dos batallones de infantería y un pelotón de tanques Sherman, favorecidos por un constante apoyo aéreo, vinieron en auxilio del batallón cercado y lograron unirse a él, pero no pudieron avanzar en dirección a Guisa. Tras combatir durante horas, el refuerzo batistiano se retiró del campo de batalla al atardecer. El efectivo fuego de la ametralladora de Curuneaux contribuyó de manera decisiva a impedir aquel 27 de noviembre el avance enemigo hacia Guisa. Pero descubrió su posición y los Sherman comenzaron a disparar contra la ladera en que él se encontraba. Años después, el periodista y capitán rebelde Luis Más Martín recordaría: «Un mensajero trajo la noticia hasta Fidel... “Un Sherman mató a Curuneaux”, me dijo cuándo me acerqué a su lado. En su rostro se reflejaba el dolor de haber perdido a un ser muy querido».
 
El 30 de noviembre se libraron las últimas acciones a unos dos kilómetros del poblado. Mientras los rebeldes rechazaban el último ataque a los batallones de refuerzo, la guarnición de Guisa huía en precipitada fuga. Cuando entraron triunfantes al cuartel, los revolucionarios hallaron grandes cantidades de parque, obuses, bazucas y fusiles de todo tipo.
 
La victoria de Guisa constituyó un eslabón esencial en la contraofensiva estratégica del Ejército Rebelde en los últimos meses de 1958. Muchos oficiales y soldados del Ejército batistiano comenzaron a comprender que esta batalla prefiguraba la gran probabilidad del triunfo revolucionario.